301. Uspon i pad rezistentnih bakterija – II dio

16. studenog 2016 Newsletter 0

16. studeni 2016. / Newsletter br. 301.

Autor:  Arjana Tambic Andrasevic ; Klinika za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljevic”, Zagreb, Hrvatska Marija Guzvinec ; Klinika za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljevic”, Zagreb, Hrvatska Anja Bukovac ; Geonatura d.o.o., Zagreb, Hrvatska Sandra Lucic ; Klinika za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljevic”, Zagreb, Hrvatska Silvija Soprek ; Klinika za infektivne bolesti “Dr. Fran Mihaljevic”, Zagreb, Hrvatska

Izvor: Hrcak; Infektološki glasnik 35:4, 89–96 (2015)

Nastavak teksta:

Tablica 2. Udio vankomicin rezistentnih enterokoka (VRE) i visoka rezistencija na gentamicin, Hrvatska, 2001. – 2014.

nld_300__04

 

Tablica 3. Rezistencija E. coli i K. pneumoniae, Hrvatska, 2000. – 2014.

nld_300__05

(3 %) i 5 % (3 %).

Od 2011. g., primjenom novih EUCAST standarda promijenila se interpretacija osjetljivosti na ko-amoksiklav te je nestala kategorija intermedijarne osjetljivosti (EUCAST Breakpoint Table v 1.3) [8] i u godinama od 2011. g. do 2013. g. rezistencija na ko-amoksiklav je iznosila 6 %, 7 % i 7 %. Od 2014. g. prema EUCAST standardima osjetljivost enterobakterija na ko-amoksiklav se interpretira ovisno o klinickoj slici te postoji interpretacija za nekomplicirane infekcije mokracnih puteva i odvojena interpretacija za ostale infekcije (EUCAST Breakpoint Table v. 4.0).

Prema takvoj interpretaciji rezultati u 2014. g. pokazuju da rezistencija na ko-amoksiklav iznosi 7 % ako se racuna na lijecenje nekompliciranih uroinfekcija, a 16 % ako se racuna na lijecenje sistemnih infekcija. Otpornost E. coli na ertapenem, meropenem i imipenem je <1 % tijekom svih godina pracenja. Iako su se klebsiele otporne na karbapeneme sporadicno detektirale i prijasnjih godina, jedino je u 2014. g. registriran broj karbapenem rezistentnih izolata dovoljan da se prikaze kao stopa rezistencije od 1 %.

Tablica 4. Rezistencija A. baumannii i P. aeruginosa, Hrvatska, 2000. – 2014.

nld_300__06

Stope rezistencije kod invazivnih izolata P. aeruginosa se prate od 2005. g., a kod A. baumannii od 2013. g., no podaci o rezistenciji za sve izolate dostupni su za dulje razdoblje (Tablica 4).

Rasprava

Beta-hemoliticki streptokok grupe A (BHS-A) je glavni bakterijski uzrocnik upale grla i jedini bakterijski uzrocnik koji se prema nacionalnim i internacionalnim smjernicama treba traziti u brisevima grla [9,10]. Rezistencija BHS-A na penicilin jos nije opisana i tradicionalno se nalaz BHS-A u grlu izdavao bez izrade antibiograma, podrazumijevajuci da je penicilin lijek izbora za lijecenje bakterijske grlobolje. Zbog jednostavnosti primjene, azitromicin je postao lijek siroke indikacije u opravdanim, ali nazalost, cesto i neopravdanim klinickim slucajevima, sto je dovelo do pojave otpornosti streptokoka na makrolide i nuznosti testiranja osjetljivosti [5]. Otpornost na makrolide je bila najvisa 2003. g. (16 %), no od tada pokazuje blagi trend pada i u 2014. g. je iznosila 9 %.

Klindamicin je lijek izbora kod rekurirajucih streptokoknih grlobolja ili kod infekcija koze uzrokovanih streptokokom. Rezistencija na makrolide posredovana mef genima i aktivnim izbacivanjem antibiotika iz stanice ne utjece na osjetljivost soja na klindamicin (M-tip), no rezistencija posredovana erm genima i promjenom ciljnog mjesta dovodi do rezistencije i na makrolide i na klindamicin (MLSB-tip) [11]. U promatranom razdoblju doslo je do pomaka M-tipa makrolidne rezistencije prema MLSBtipu koji obuhvaca i klindamicin, no stope rezistencije na klindamicin su jos uvijek niske.

Rezistencija na klindamicin moze biti konstitutivna i inducibilna i do 2015. g. sojevi s inducibilnom rezistencijom su se izdavali kao osjetljivi na klindamicin. Od 2015. g. EUCAST je donio pravilo da se sojevi s inducibilnom rezistencijom izdaju kao rezistentni na klindamicin uz opasku da klindamicin jos uvijek moze biti djelotvoran kod kratkotrajne primjene u lijecenju manje ozbiljnih infekcija (EUCAST Breakpoint Table v. 5.0), sto je nesto promijenilo izvjesca o stopama rezistencije na klindamicin, ali ne znacajno s obzirom da se jos uvijek sve skupa radi o niskim stopama rezistencije.

Pneumokoki mogu uzrokovati upalu srednjeg uha, izvanbolnicku pneumoniju i sinusitis, ali cesto se nalaze i kao dio fizioloske mikrobiote na sluznici gornjih disnih puteva u zdravih ljudi te se brisevi nazofarinksa ne preporucuju kao uzorci za dijagnosticiranje etiologije infekcija gornjih disnih puteva [3]. Stope rezistencije u pneumokoka koji koloniziraju sluznicu nazofarinksa imaju, medjutim, epidemiolosko znacenje jer ukazuju na trendove u sirenju rezistencije. Pneumokoki izolirani iz briseva nazofarinksa obicno pokazuju vise stope rezistencije na antibiotike jer su dulje izlozeni djelovanju antibiotika [12].

Parenteralni penicilin je jos uvijek lijek izbora u lijecenju pneumokoknih pneumonija u Hrvatskoj, samo se mora primjenjivati u vecim dozama. Prema rasponu MIK-ova penicilina registriranih u 2014. g. 98 % pneumokoka ce reagirati na parenteralnu dozu od 6×2,4g (6×4MIU), 93 % pneumokoka ce reagirati na dozu od 4×2,4g (4×4MIU), a 86 % pneumokoka ce reagirati na dozu od 4×1,2g (4×2MIU) [8].

Sojevi Staphylococcus aureus rezistentni na meticilin (MRSA) su istovremeno rezistentni na sve betaaktamske antibiotike (osim novijih cefalosporina, ceftobiprola i ceftarolina), a cesto pokazuju vezanu rezistenciju i na druge klase antibiotika [13].

Udio MRSA sojeva medju stafilokokima iz svih uzoraka je do 2010. g. iznosio oko 20 %, a onda je, slijedeci trend pada MRSA u vecini europskih zemalja [14], pao na 12 % u 2013. i 2014. g. Stope rezistencije u invazivnih izolata su znacajno vece, ali i one od 2010. g. pokazuju trend smanjenja. Vece stope MRSA u invazivnih izolata se objasnjavaju cinjenicom da MRSA, ipak, uzrokuje pretezno bolnicke infekcije medju kojima su sepse jedne od najcescih [15]. MRSA sojevi u izvanbolnickoj populaciji su jos uvijek rijetki u Europi [16], a vjerojatno i u Hrvatskoj iako pad rezistencije MRSA na gentamicin upucuje da bi se medju MRSA izolatima mogli u sve vecem broju naci i izvanbolnicki MRSA koji za razliku od bolnickih za sada ne pokazuju udruzenu rezistenciju na druge klase antibiotika [17].

Lijek izbora u lijecenju infekcija uzrokovanih E. faecalis je ampicilin, no gotovo svi E. faecium su rezistentni na ovaj antibiotik [18]. Ni rezistencija na vankomicin nije problem u E. faecalis, ali je sve ucestalija u izolata E. faecium (VRE).

Svi enterokoki pokazuju niski stupanj rezistencije na aminoglikozide [19] te se gentamicin nikada ne koristi kao monoterapija enterokoknih infekcija no nekad se primjenjuje u kombinaciji s beta-laktamima i glikopeptidima radi sinergistickog ucinka kod tezih infekcija [20]. Visoki udio enterokoka s visokom rezistencijom na gentamicin upucuje da se u Hrvatskoj ne moze racunati ni na sinergisticki ucinak aminoglikozida u lijecenju enterokoknih infekcija.

Enterobakterije su najcesci uzrocnici izvanbolnickih bakterijskih infekcija, no multiplo rezistentne enterobakterije su postale i vodeci problem u bolnickim sredinama. Posljednjih nekoliko godina u fokusu paznje internacionalne medicinske javnosti su enterobakterije otporne na karbapeneme [21]. Iako se izolati enterobakterija rezistentni na karbapeneme sa sve vecom ucestaloscu javljaju i u Hrvatskoj [6] ovi izolati se jos uvijek nisu prosirili do razine koja bi bila vidljiva kao stopa rezistencije na imipenem ili meropenem > 1 %. Escherichia coli je najcesci uzrocnik infekcija mokracnog sustava (IMS). Zbog visokih stopa rezistencije ampicilin vec dugo nije lijek izbora za empirijsku terapiju IMS, no ko-amoksiklav je u hrvatskim smjernicama ukljucen kao prva linija terapije kod odredjenih kategorija IMS [9].

U 2014. g. EUCAST je po prvi puta razdvojio interpretaciju osjetljivosti na amoksicilin s klavulanskom kiselinom ovisno o klinickoj slici te izgleda da stope rezistencije detektirane prijasnjih godina vise odgovaraju novoj interpretaciji za nekomplicirane IMS (7 %) negoli stopama rezistencije za ostale infekcije (16 %).

Rezistencija E. coli na gentamicin pokazuje stabilne stope ispod 10 %, ali rezistencija na kinolone pokazuje trend rasta i dostize 20 %. Do nedavno gotovo iskljucivi mehanizam rezistencije na 3. generaciju cefalosporina u E. coli i K. pneumoniae je bila proizvodnja beta-laktamaza prosirenog spektra (engl. “extended spectrum beta-lactamases, ESBL”) no sve su ucestaliji izolati s plazmidskim AmpC cefalosporinazama [6]. Rezistencija na cefalosporine 3. generacije je zabrinjavajuce visoka u klebsiela vec dugi niz godina, a pokazuje trend porasta i u E. coli. Podaci za invazivne izolate i sve izolate bez obzira na vrstu uzorka su prilicno ujednaceni za E. coli, no ne i K. pneumoniae.

To je vjerojatno odraz cinjenice da su bakterijemije uzrokovane E. coli pretezno izvanbolnicke te se profil rezistencije invazivnih izolata podudara s profilom rezistencije u izolata iz drugih uzoraka, pretezno urina. K. pneumoniae, medjutim, cesce uzrokuje bakterijemije povezane s bolnickom skrbi te invazivni izolati pokazuju vise stope rezistencije negoli ukupni izolati neprobrani s obzirom na vrstu uzorka.

Dok rezistencija enterobakterija na karbapeneme predstavlja najvecu opasnost koja bi se mogla razmahati u skoroj buducnosti, trenutno najveci problem u Hrvatskoj predstavljaju multiplorezistentni nonfermentori Pseudomonas aeruginosa i Acinetobacter baumannii [22-24]. Kod P. aeruginosa stope rezistencije pokazuju stabilne vrijednosti ili lagani trend porasta.

Nasuprot tome, rezistencija na karbapeneme se kod A. baumannii naglo prosirila od 2008. g. (Tablica 4). Takav nagli skok rezistencije nije do sada u Hrvatskoj zabiljezen niti kod jedne bakterijske vrste. Nazalost, Europski centar za prevenciju i kontrolu bolesti (European Center for Disease Control and Prevention, ECDC) je tek 2013. g. skrenuo paznju na A. baumannii kao potencijalno opasnog multiplorezistentnog uzrocnika s velikim potencijalom sirenja [14]. ECDC, medjutim, upozorava da se ovakvo fulminantno sirenje rezistencije moze ocekivati kod enterobakterija rezistentnih na karbapeneme [25].

Zakljucak

Hrvatska je na vrijeme prihvatila nove standarde u testiranju osjetljivosti enterobakterija na karbapeneme koji pokazuju vecu osjetljivost u detekciji sojeva koji proizvode karbapenemaze, no spremnost detekcije proizvodnje karbapenemaza i drugih novih ugrozavajucih mehanizama rezistencije na antibiotike je tek prvi korak u sprjecavanju sirenja rezistencije. Iako se procjenjuje da u Europskoj uniji vise od 25 000 ljudi godisnje umire od infekcija uzrokovanih multiplorezistentnim bakterijama [26], mnogi zdravstveni djelatnici jos uvijek ne uocavaju velicinu problema do kojeg moze dovesti neracionalno propisivanje antibiotika i propusti u pridrzavanju mjera kontrole bolnickih infekcija. Zbog toga je neophodno razvijati svijest o problemu rezistencije i jacati ulogu strucnjaka koji se bave antimikrobnom terapijom i kontrolom bolnickih infekcija. U Hrvatskoj timovi za kontrolu bolnickih infekcija djeluju vec dugi niz godina, no koncept prepustanja rukovodjenja antimikrobnom terapijom timovima za antimikrobnu terapiju je jos uvijek u zacetku.

Zahvala – ovaj rad ne bi bio moguc bez dugogodisnjeg rada mnogih mikrobiologa koji vec 20 godina sudjeluju u brojnim segmentima programa pracenja rezistencije bakterija na antibiotike. Posebna zahvala svim bivsim i sadasnjim clanovima Odbora za pracenje rezistencije bakterija na antibiotike Akademije medicinskih znanosti Hrvatske, a posebno osnivacici i prvoj predsjednici Odbora, prim. dr. sc. Teri Tambic.

Literatura
[1] Hawkey PM, Jones AM. The changing epidemiology of resistance. J Antimicrob Chemother 2009; 64 (suppl 1): i3–10.
[2] European Surveillance of Antimicrobial Consumption Network (ESAC-Net). Dostupno na: http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/ESAC-Net
[3] Bogaert D, De Groot R, Hermans PWM. Streptococcus pneumoniae colonisation: the key to pneumococcal disease. Lancet Infect Dis 2004; 4: 144–54.
[4] Straume D, Stamsa°s GA, Ha°varstein LS. Natural transformation and genome evolution in Streptococcus pneumoniae. Infect Genet Evol 2015; 33: 371–80.
[5] Urbánek K, Kolár M, Cekanová L. Utilisation of macrolides and the development of Streptococcus pyogenes resistance to erythromycin. Pharm World Sci 2005; 27: 104–7.
[6] Tambic Andrasevic A, Jelic M, Guzvinec M, Butic I, Bukovski S. Rezistentne enterobakterije u Hrvatskoj – uloga pracenja rezistencije na antibiotike na nacionalnoj razini. Infektol Glasn 2012; 32: 45–52.
[7] Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fourth Informational Supplement. CLSI document M100- S24. Wayne, SAD: Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI); 2014.
[8] EUCAST: Clinical breakpoints. Dostupno na: http://www.eucast.org/clinical_breakpoints
[9] Skerk V, Andrasevic AT, Andrasevic S, i sur. ISKRA guidelines on antimicrobial treatment and prophylaxis of urinary tract infections – Croatian national guidelines. Lijec Vjesn 2009; 131: 105–18.
[10] Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW, i sur. Clinical Practice Guideline for the Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis: 2012 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2012; 15: 1279–82.
[11] Bozdogan B, Appelbaum PC. Macrolide resistance in Streptococci and Haemophilus influenzae. Clin Lab Med 2004; 24: 455–75.
[12] Chiu SS, Ho PL, Chow FK, Yuen KY, Lau YL. Nasopharyngeal carriage of antimicrobial-resistant Streptococcus pneumoniae among young children attending 79 kindergartens and day care centers in Hong Kong. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 2765–70.
[13] Chambers HF, DeLeo FR. Waves of resistance: Staphylococcus aureus in the antibiotic era. Nat Rev Microbiol 2009; 7: 629–41.
[14] European Antimicrobial Resistance Surveillance Network (EARS-Net). Dostupno na: http://ecdc.europa.eu/en/activities/surveillance/EARS-Net
[15] Dryden M, Andrasevic AT, Bassetti M, i sur. A European survey of antibiotic management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection: current clinical opinion and practice. Clin Microbiol Infect 2010;16 (suppl 1): 3–30.
[16] Stegger M, Wirth T, Andersen PS, Skov RL, De Grassi A, Simoecs PM, et al. Origin and evolution of European community acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus. MBio 2014; 5: e01044–01014.
[17] Pathare NA, Tejani S, Asogan H, i sur. Comparison of Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus in Healthy Community Hospital Visitors [CA-MRSA] and Hospital Staff [HA-MRSA]. Mediterr J Hematol Infect Dis 2015; 7: e2015053.
[18] Sieñko A, Wieczorek P, Majewski P, i sur. Comparison of antibiotic resistance and virulence between biofilm-producing and nonproducing clinical isolates of Enterococcus faecium. Acta Biochim Pol 2015; 62: 859–66.
[19] EUCAST: Expert rules and intrinsic resistance. Dostupno na: http://www.eucast.org
[20] Habib G, Lancellotti P, Antunes MJ, i sur. 2015 ESC Guidelines for the management of infective endocarditis. Eur Heart J 2015; 36: 3075–128.
[21] Nordmann P, Naas T, Poirel L. Global spread of Carbapenemase producing Enterobacteriaceae. Emerg Infect Dis 2011; 17: 1791–8.
[22] Guzvinec M, Butic I, Jelic M, Bukovski S, Lucic S, Tambic Andrasevic A. Rezistencija na antibiotike u bakterije Pseudomonas aeruginosa. Infektol Glasn 2012; 32: 71–80.
[23] Goic Barisic I. Multiplorezistentni Acinetobacter baumannii (MRAB) – deset godina nakon pojave prvih izolata u Hrvatskoj. Infektol Glasn 2012; 32: 67–70.
[24] Guzvinec M, Izdebski R, Butic I, i sur. Sequence types 235, 111, and 132 predominate among multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa clinical isolates in Croatia. Antimicrob Agents Chemother 2014; 58: 6277–83.
[25] Glasner C, Albiger B, Buist G, i sur. Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: a survey among national experts from 39 countries, February 2013. Euro Surveill 2013; 18.
[26] ECDC Surveillance report. Antimicrobial resistance surveillance in Europe 2014. Dostupno na: http://ecdc.europa.eu