286. Napredna terapija u lijecenju plucne arterijske hipertenzije u bolesnika s prirodjenim srcanim bolestima odraslih

23. kolovoza 2016 Newsletter 0

03. kolovoz 2016. / Newsletter br. 286.

 

Autor: Maja Strozzi – Medicinski fakultet Sveucilista u Zagrebu, Klinicki bolnicki centar Zagreb, Zagreb, Hrvatska

Izvor: Cardiologia Croatica,Vol.11 No.1-2 February 2016.

SAZETAK:

Plucna arterijska hipertenzija (PAH) teska je kronicna, progresivna bolest. Pojavljuje se u dijela bolesnika s prirodjenim srcanim bolestima (PSB), a izrazen je primjer Eisenmengerov sindrom, PSB s najvecim mortalitetom i morbiditetom. Napredna terapija PAH-a u prirodjenim srcanim bolestima odraslih (PSBO-om) znatno je poboljsala ishod i klinicki tijek u ovakvih bolesnika, a kao terapija prve linije danas su u preporukama antagonisti endotelin receptora, prije svega bosentan. U svim studijama i registrima bosentan je poboljsao toleranciju napora, reducirao plucnu vaskularnu rezistenciju i smanjio smrtnost takvih bolesnika. Ostali lijekovi napredne terapije (inhibitori fosfodiesteraze i prostaglandini) dodaju se u slucaju progresije bolesti. Napredna terapija PAH-a moze se primjenjivati dugorocno s dobrim rezultatom i malo nuspojava. Osim Eisenmengerova sindroma i drugi bolesnici iz grupe PAH u PSBO mogu biti lijeceni naprednom terapijom. U lijecenju operiranih bolesnika s PSBO-om koji imaju ili se u njih naknadno razvije PAH indiciran je i drugi dvostruki inhibitor endotelina, macitentan. Terapija kombinacijom lijekova nije dovela do daljnjega bitnog poboljsanja u usporedbi s lijecenjem monoterapijom inhibitorima endotelinskih receptora. Moguce je da ce I pacijenti s Fontanovom cirkulacijom biti ciljana skupina za lijecenje tim lijekovima.

Uvod

Plucnu hipertenziju (PH) definira povisen srednji tlak u pulmonalnoj arteriji vise od 25 mmHg, a definicija plucne arterijske hipertenzije (PAH) ukljucuje, osim PH, i pulmonalni kapilarni tlak manji od 15 mmHg, i plucnu vaskularnu rezistenciju (PVR) visu od 3 Woodove jedinice. U ove definicije nije ukljucena mogucnost da se PH javlja u opterecenju.1 Plucna je hipertenzija kronicna, progresivna bolest koja nastaje zbog ostecenja endotela plucnih arterija, s posljedicom otpustanja medijatora koji poticu umnazanje i migraciju glatkih misicnih stanica, sto za posljedicu ima postupnu obliteraciju lumena arterija.2 Ucestalost PAH-a u prirodjenim srcanim bolestima odraslih (PSBO) razlicita je u raznim registrima, no uglavnom se krece od oko 6 do 11%.3 Ucestalost raste s dobi bolesnika (CONOR registar).4

Plucna arterijska hipertenzija u prirodjenim srcanim bolestima odraslih

Prema zakljuccima posljednjega svjetskog simpozija o plucnoj hipertenziji iz 2013. godine, PAH u PSBO-u, moze se podijeliti u cetiri podskupine5:

  1. Eisenmengerov sindrom,
  2. znacajan lijevo-desni sant

– operabilan

– inoperabilan,6

  1. PAH sa slucajnim nalazom prirodjene srcane bolesti,
  2. postoperativni PAH (korigirani defekt).
U PSBO-u, uz PAH, osobito je vazna plucna vaskularna rezistencija (PVR). Bolesnici s L-D santom, imaju visoki pulmonalni optjecaj, mogu imati visoku PAH, a jos prihvatljivu PVR te postoji mogucnost operativnog lijecenja ovih bolesnika unatoc PAH-u. S druge strane, u bolesnika s niskim pulmonalnim optjecajem u Fontanovoj cirkulaciji moze se i bez PAH-a razviti PVR.7

Znatna je razlika u PAH-u uzrokovonom prirodjenom srcanom bolescu u odnosu na idiopatski PAH, odnosno u PSBO-u ima benigniji tijek. Prije svega to je uzrokovano morfologijom desne klijetke koja se adaptira na visoki tlak i kasno dovodi do srcanog popustanja. Iako su tlakovi u plucima izrazito visoki, santovi djeluju kao “sigurnosni ventil”, stite desnu klijetku, na racun cijanoze i ogranicenja kapaciteta tjelesne aktivnosti, ali je prezivljenje mnogo dulje u usporedbi s PAH-om druge etiologije.

Lijecenje PAH-a je ograniceno. Suportivna terapija ukljucuje oralne antikoagulanse, diuretike, primjenu kisika, digitalis u nekim slucajevima, ako je potrebno lijecenje anemije, preparate zeljeza. Antagonisti kalcija, iako su jos u smjernicama, nisu se pokazali posebno uspjesnim u lijecenju PAH-a. Ciljana napredna terapija jedina ima utjecaj na klinicko poboljsanje i produljenje zivota bolesnika s PAH-om, a pri tome testovi reverzibilnosti nisu kljucni za odluku o njezinu uvodjenju.

Napredno lijecenje

Napredna terapija PAH-a obuhvaca tri vrste lijekova koji imaju djelovanje na redukciju vazokonstrikcije ili poticanje vazodilatacije, kao i antiproliferativni efekt, a to su8:

  1. derivati prostaciklina,
  2. inhibitori fosfodiesteraze,
  3. antagonisti endotelinskih receptora.

Derivati prostaciklina snazni su vazodilatatori i inhibitori proliferacije glatkih misicnih stanica, a utjecu i na aktivnost tromboksana A2. Primjenjuju se intravenski ili putem inhalacija. Njihov pozitivan ucinak na hemodinamiku i simptome u PAH-u je dokazan, ali su nepogodni za dugorocnu primjenu zbog toksicnost i nuspojava. Danas se najcesce rabe kao “treca linija” u slucajevima pogorsanja uz druge napredne lijekove, i prije transplantacije srca i pluca.9

Dusicni oksid (NO) snazni je vazodilatator i inhibitor trombocita i proliferacije glatkih misicnih stanica. U PAH-u je produkcija NO-a znatno smanjena, sto dovodi do vazokonstrikcije i stanicne proliferacije. Inhibitori fosfodiesteraze (PDE-5) sprecavanjem inaktivacije cGMP-a poticu vazodilataciju i reduciraju proliferaciju glatkih misicnih stanica. U svim studijama i registrima sildenafil je imao pozitivan utjecaj na kvalitetu zivota, osobito na poboljsanje 6-minutnog testa hodanja. I drugi inhibitori PDE-5 imaju slican ucinak. Danas se najcesce primjenjuju u slucaju neefikasnosti antagonista endotelina, ili u kombinaciji s njima u slucaju progresije bolesti, ali se mogu primjenjivati i kao prvi lijek za PAH u PSBO-u.10 Inhibitori endotelinskih receptora najnoviji su lijekovi u lijecenju PAH-a u PSBO-u. Njihova se ucinkovitost osniva na radovima koji su utvrdili da je vrijednost endotelina mnogo visa u bolesnika s PSB-PAH-om te da znatno raste njihova vrijednost izmedju desne klijetke i pulmonalnih vena, odnosno u plucnoj cirkulaciji.11 Prvi lijek iz ove skupine bosentan pokazao se ucinkovit u malim serijama ili registrima, sto je otvorilo put za provodjenje randomiziranih studija.12 Ishod ovih studija etablirao je te lijekove u preporukama kao prvi izbor u lijecenju PAH-a u PSBO-u.

Eisenmengerov sindrom

Eisenmengerov sindrom (ES) dobio je ime prema austrijskom lijecniku koji ga je prvi opisao potkraj 19. stoljeca, a patofiziologiju je definirao i klinicki detaljno opisao P. Wood sredinom prosloga stoljeca. Taj sindrom definira teska plucna hipertenzija, povezana s kongenitalnom srcanom bolesti, odnosno lijevo-desnim santom, koji je s vremenom, postao desno-lijevi te doveo do kronicne cijanoze s posljedicama na vise organskih sustava. Klinicki je karakteriziran intolerancijom napora, dispnejom I cijanozom te u kasnijem tijeku aritmijama I iznenadnom smrcu te srcanim popustanjem i hemoptizom. Ocekivano trajanje zivota u tih je bolesnika znatno reducirano, a tolerancija napora izrazito niska. Prezivljenje ovisi o stupnju cijanoze, toleranciji napora (utvrdjuje se najcesce 6-minutnim testom hodanja), stupnju kardijalne kompenzacije te o dinamici progresije simptoma.13 Odluka o uvodjenju napredne terapije osniva se na 6-minutnom test hodanja koji je manji od 350 m, arterijska saturacija O2 koja je niza od 85 %. NYHA klasa nije presudna za odluku, ali se najcesce ukljucuju bolesnici u NYHA III.14 Lijek prvog izbora, prema preporukama, jest bosentan, dok su ostali lijekovi u drugoj liniji.

Bosentan u lijecenju plucne arterijske hipertenzije u Eisenmengerovu sindromu

Prva randomizirana studija s bosentanom BREATHE-5 provedena je u bolesnika s ES-om.15 Ukljucivala je stabilne bolesnike starije od 12 godina u trecoj funkcionalnoj klasi, s hodnom prugom u 6-minutnom testu od 150 do 450 m. U studiju su ukljucena 54 bolesnika randomizirani u odnosu 2 : 1 u skupinu na lijeku, odnosno placebu. Primarni su cilj bile promjene u saturaciji kisikom u mirovanju kao i promjene u PVR nakon 16-tjedne terapije. Sekundarni su ciljevi obuhvacali promjene u hemodinamskim parametrima, 6-minutnom testu hodanja i funkcionalnoj klasi. Rezultati studije pokazali su da terapija bosentanom kroz 16 tjedana bolesnika s ES-om ne smanjuje saturaciju kisikom, znatno poboljsava toleranciju napora u 6-minutnom testu hodanja (+ 53,1 m, p = 0,008), te reducira PVR (-472 dyn.sec.cm-5 , p = 0,04), uz zadovoljavajucu sigurnost u primjeni lijeka. Lijek je nastavljen u dijelu bolesnika u BREATHE-5 open-label extension study, rezultati su konzistentno upucivali na daljnje poboljsanje u bolesnika kojima je lijek nastavljen, kao i znatnom poboljsanju u skupini bolesnika na placebu.16 Sigurnost lijeka je dobra. Registriran je blagi pad hemoglobina bez znacenja. Od ozbiljnih je nuspojava zabiljezen porast transaminaza u 10 % bolesnika, zbog cega su tijekom terapije potrebne kontrole i prekid terapije ako je porast > 8 puta ili se javljaju klinicki znakovi jetrene insuficijencije.

Vrlo se brzo postavilo pitanje trajanja terapije. Rezultati registara koji prate pacijente na terapiji bosentatnom optimisticni su. Dugorocnom primjenom bosentana tijekom 6 godina postignut je znatan pad vrijednosti proBNP-a, i znatna redukcija mortaliteta17, a postignuti rezultati u poboljsanju rezultata 6-minutnog testa hodanja, kao i poboljsanja funkcionalne klase u pracenju kroz 8 godina ostaju nepromjenjeni, uz blago daljnje poboljsanje u dijela bolesnika.17,18

Lijecenje plucne arterijske hipertenzije u drugim skupinama bolesnika s prirodjenim srcanim bolestima odraslih

  1. Plucna arterijska hipertenzija u prirodjenoj srcanoj bolesti sa znacajnim L-D santom

Odluka o zatvaranju santa temelji se na procjeni hoce li operacija prevenirati progresiju PAH-a, imati utjecaj na poboljsanje dugorocne prognoze ili poboljsati simptome. Jednom kada se utvrdi znacajna PVR, operacijski zahvat moze biti rizican. Smatra se da su bolesnici u slucaju PVR-a do < 4 Wooda/m2 operabilni, a oni s > 8 Woodova/m2 inoperabilni. Kod PVR izmedju 4 – 8 Woodova/m2 potrebna je individualna procjena u tercijarnom centru. Nema sigurnih dokaza da napredna terapija dovodi pacijenta s PVR-om u povoljniju situaciju za korektivni operacijski zahvat, ali se individualno moze provesti.

  1. Plucna arterijska hipertenzija sa slucajno utvrdjenom prirodjenom srcanom bolesti Lijeci se kao idiopatska PAH.
  2. Napredna terapija u postoperativnoj PAH

Odnosi se na bolesnike u kojih je PSB korigirana, a PAH je i dalje prisutna nakon operacije ili moze nastaviti s rastom unatoc totalnoj korekciji, a u nekih bolesnika raste zbog rezidualnih defekata ili posljedica ranijega kirurskog lijecenja. Inhibitori endotelinskih receptora prva su linija napredne terapije u tih, ranije operiranih pacijenata, prije svega macitentan.

Macitentan u lijecenju plucne arterijske hipertenzije kod prirodjenih srcanih bolesti odraslih

Dvostruki inhibitor endotelina macitentan dokazao je ucinkovitost u studiji SERAPHIN19 u kojoj je kao primarni ishod praceno “vrijeme do pojave pogorsanja bolesti”. Ovaj se pojam uporabljuje sve vise i u drugim, kasnijim studijama u bolesnika s PSBO-om, no on mora biti tocno definiran. U studiji SERAPHIN odnosio se na vrijeme do pojave jednog od sljedecih dogadjaja: smrt, atrijska septostomija, transplantacija pluca, uvodjenje prostanoida, kao i ostali znakovi pogorsanja bolesti.

Kao sekundarni ishod promatrane su promjene u 6-minutnom testu hodanja, funkcionalnoj klasi, uzroku smrti te razumljivo i sigurnost terapije tijekom pracenja od sest mjeseci. Rezultati studije upucivali su na to da macitentan znatno reducira rizik od pobola i smrtnosti, i to u dozi od 10 mg na dan za 45 % RR (p < 0,0001), a u dozi od 3 mg za 30 % RR (p = 0,0108) 19

Macitentan je pokazao osobitu ucinkovitost u bolesnika koji su do tada bili bez napredne terapije u odnosu prema placebu (produzenje hodne pruge od 37 m, u 6-minutnom testu hodanja u grupi koja je uzimala 10 mg na dan, p < 0,01). Zanimljivo je da su mnogo vecu korist od terapije imali pacijenti losije funkcionalne klase (III./IV.).

Kombinirano lijecenje

Kombinirana napredna terapija bosentanom i sildenafilom ispitivana je u bolesnika s PAH-om I PSBOom. Praceni su parametri 6-minutni test hodanja i PVR. Postignuto je znatno poboljsanje u bolesnika na terapiji bosentanom, kao i u onih na kombiniranoj terapiji bosentanom i sildenafilom u odnosu prema placebu, no kombinirana terapija nije s obzirom na sam bosentan dovela do statisticki znacajne razlike.20 Preporuka je uvodjenja druge (inhibitori fosfodiesteraze) ili trece linije (prostaciklin) napredne terapije u slucaju daljnjeg pogorsanja bolesti.

Napredno lijecenje u bolesnika s Fontanovom cirkulacijom

Karakteristika bolesnika s Fontanovom cirkulacijom jest odsutnost subpulmonalnog ventrikula. Povisena PVR zbog toga znatno utjece na hemodinamski urusaj (“failing Fontan”), jer prepreka protoka u arteriolama negativno utjece na odrzavanje plucnoga protoka.21 Razlog za nastanak povecane PVR, unatoc odsutnosti PAHa, vjerojatno je u kombinaciji povecanog protoka kroz pluca prije operacije, postoperativnog nepulsatilnog protoka krvi nakon operacije, sto vjerojatno utjece na smanjen poticaj stvaranja mikrocirkulacije, poremecaj produkcije NO-a i prostaciklina te negativno remodeliranje i endotelnu disfunkciju. 22 Primjena napredne terapije u bolesnika s Fontanovom cirkulacijom ima osnovu u primjeni prostaglandina (iloprosta) u grupi bolesnika sa znatnom deterioracijom hemodinamike, i ostvarenom poboljsanju vrsne potrosnje kisika (+ 1,3 mL/kg/min, p = 0,04) u toj grupi pacijenata. 23 U tijeku je studija (TEMPO) u kojoj se ispituje primjena bosentana u stabilnih bolesnika s Fontanovom cirkulacijom, uz pracenje utjecaja lijeka na tjelesno opterecenje, hemodinamiku i promjenu u funkcionalnoj klasi.24

Zakljucak

Lijecenje plucne arterijske hipertezije znatno je unaprijedjeno uvodjenjem u terapiju novih lijekova koji djeluju na redukciju vazokonstrikcije ili poticanje vazodilatacije u pulmonalnoj cirkulaciji, a imaju I antiproliferativni ucinak. U oko desetine bolesnika s PSBO-om razvija se PAH, a napredna terapija koja se moze i dugorocno primjenjivati ima znatan utjecaj na klinicko poboljsanje (smanjenje funkcionalne NYHA klase, povecanje hodne pruge), ali i produljenje ocekivanog trajanja zivota.

LITERATURA

  1. Hoeper MM, Bogaard HJ, Condliffe R, Frantz R, Khanna D, Kurzyna M, et al. Definitions and diagnosis of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D42-50. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10.032
  2. Rabinovitch M. It all begins with EVE (endogenous vascular elastase). Isr J Med Sci. 1996;32:803-8. PubMed: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8950241
  3. Engelfriet P, Boersma E, Oechslin E, Tijssen J, Gatzoulis MA, Thilen U, et al. The spectrum of adult congenital heart disease in Europe: morbidity and mortality in a 5 year follow-up period. The Euro Heart Survey on adult congenital heart disease. Eur Heart J. 2005;26(21):2325-33. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehi396
  4. van Riel A, Schuuring MJ, van Hessen ID, Zwinderman AH, Cozijnsen L, Reichert CL, et al. Contemporary prevalence of pulmonary arterial hypertension in adult congenital heart disease following the updated clinical classification. Int J Cardiol. 2014;174(2):299-305. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2014.04.072
  5. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A, et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2013;62(25 Suppl):D34-41. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.jacc.2013.10.029
  6. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA, et al; ESC Committee for Practice Guidelines (CPG). Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension: the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Pulmonary Hypertension of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Respiratory Society (ERS), endorsed by the International Society of Heart and Lung Transplantation (ISHLT). Eur Heart J. 2009;30(20):2493-537. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehp297
  7. Dimopoulos K, Wort SJ, Gatzoulis MA. Pulmonary hypertension related to congenital heart disease: a call for action. Eur Heart J. 2014;35(11):691-700. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/eht437
  8. Humbert M, Sitbon O, Simonneau G. Treatment of pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2004;351:1425-36. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMra040291
  9. Hoeper MM, Schwarze M, Ehlerding S, Adler-Schuermeyer A, Spiekerkoetter E, Niedermeyer J, et al. Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue. N Engl J Med. 2000;342:1866-70. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJM200006223422503
  10. Tay EL, Papaphylactou M, Diller GP, Alonso-Gonzalez R, Inuzuka R, Giannakoulas G, et al. Quality of life and functional capacity can be improved in patients with Eisenmenger syndrome with oral sildenafil therapy. Int J Cardiol. 2011;149(3):372-6. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2010.02.020
  11. Yoshibayashi M, Nishioka K, Nakao K, Saito Y, Matsumura M, Ueda T, et al. Plasma endothelin concentrations in patients with pulmonary hypertension associated with congenital heart defects. Evidence for increased production of endothelin in pulmonary circulation. Circulation. 1991 Dec;84(6):2280-5. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/01.CIR.84.6.2280
  12. Gatzoulis MA, Rogers P, Li W, Harries C, Cramer D, Ward S, et al. Safety and tolerability of bosentan in adults with Eisenmenger physiology. Int J Cardiol. 2005; 98(1):147-51. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2004.08.025
  13. Kempny A, Dimopoulos K, Alonso-Gonzalez R, Alvarez-Barredo M, Tutarel O, Uebing A, et al. Six-minute walk test distance and resting oxygen saturations but not functional class predict outcome in adult patients with Eisenmenger syndrome. Int J Cardiol. 2013;168:4784-9. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.07.227
  14. D’Alto M, Diller GP. Pulmonary hypertension in adults with congenital heart disease and Eisenmenger syndrome: current advanced management strategies. Heart. 2014;100:1322-8.DOI: http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2014-305574
  15. Galie N, Beghetti M, Gatzoulis MA, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al; Bosentan Randomized Trial of Endothelin Antagonist Therapy-5 (BREATHE-5) Investigators. Bosentan therapy in patients with Eisenmenger syndrome: a multicenter, double-blind, randomized, placebo-controlled study. Circulation. 2006;114:48-54. DOI: http://dx.doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.106.630715
  16. Gatzoulis MA, Beghetti M, Galie N, Granton J, Berger RM, Lauer A, et al; BREATHE-5 Investigators. Longer-term bosentan therapy improves functional capacity in Eisenmenger syndrome: results of the BREATHE-5 open-label extension study. Int J Cardiol. 2008;127:27-32. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2007.04.078
  17. Diller GP, Alonso-Gonzalez R, Kempny A, Dimopoulos K, Inuzuka R, Giannakoulas G, et al. B-type natriuretic peptide concentrations in contemporary Eisenmenger syndrome patients: predictive value and response to disease targeting therapy. Heart. 2012;98(9):736-42. DOI: http://dx.doi.org/10.1136/heartjnl-2011-301522
  18. Diller GP, Alonso-Gonzalez R, Dimopoulos K, Alvarez-Barredo M, Koo C, Kempny A, et al. Disease targeting therapies in patients with Eisenmenger syndrome: response to treatment and long-term efficiency. Int J Cardiol. 2013;167:840-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2012.02.007
  19. Pulido T, Adzerikho I, Channick RN, Delcroix M, Galie N, Ghofrani HA, et al; SERAPHIN Investigators. Macitentan and morbidity and mortality in pulmonary arterial hypertension. N Engl J Med. 2013;369(9):809-18. DOI: http://dx.doi.org/10.1056/NEJMoa1213917
  20. Iversen K, Jensen AS, Jensen TV, Vejlstrup NG, Sondergaard L. Combination therapy with bosentan and sildenafil in Eisenmenger syndrome: a randomized, placebo-controlled, doubleblinded trial. Eur Heart J. 2010;31:1124-31. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehq011
  21. Giardini A, Balducci A, Specchia S, Gargiulo G, Bonvicini M, Picchio FM. Effect of sildenafil on haemodynamic response to exercise and exercise capacity in Fontan patients. Eur Heart J. 2008;29:1681-7. DOI: http://dx.doi.org/10.1093/eurheartj/ehn215
  22. Presson RG Jr, Baumgartner WA Jr, Peterson AJ, Glenny RW, Wagner WW Jr. Pulmonary capillaries are recruited during pulsatile flow. J Appl Physiol (1985). 2002;92(3):1183-90. DOI: http://dx.doi.org/10.1152/japplphysiol.00845.2001
  23. Rhodes J, Ubeda-Tikkanen A, Clair M, Fernandes SM, Graham DA, Milliren CE, et al. Effect of inhaled iloprost on the exercise function of Fontan patients: a demonstration of concept. Int J Cardiol. 2013;168:2435-40. DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ijcard.2013.03.014
  24. Hebert A, Jensen AS, Idorn L, Sorensen KE, Sondergaard L. The effect of bosentan on exercise capacity in Fontan patients; rationale and design for the TEMPO study. BMC Cardiovasc Disord. 2013 May 11;13:36. DOI: http://dx.doi.org/10.1186/1471-2261-13-36